CRISPR 专利战还没结束?不只在法庭内的波涛汹涌

2020-06-06 121人围观 ,发现62个评论
CRISPR 专利战还没结束?不只在法庭内的波涛汹涌

在 CRISPR-Cas9 这项革命性基因编辑技术的专利战中,由哈佛大学与麻省理工大学共同创立的布洛德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)在上週获得一大胜利。经过裁决,法官们把将此技术运用于哺乳类细胞及疾病新疗法研发的专利判给了张锋(Feng Zhang)及他任职的布洛德研究所。

对他们的对手加州大学柏克莱分校生化学家珍妮佛‧杜德纳(Jennifer Doudna)来说,这无疑是个坏消息。杜德纳最早发现如何运用 CRISPR 技术来编辑 DNA,但却不是直接在活细胞中进行。

2012 年杜德纳与卡彭蒂耶首先发表他们发明的一种能在试管内进行简单而精确的基因编辑技术,但紧接着在 2013 年 1 月张锋研究团队发表的论文中,他们运用同样的技术在植物、动物以及人类细胞中进行研究。

双方的研究在申请专利时引发广大的争论,到底谁该得到将 CRISPR 运用于植物以及动物细胞的专利?是首先发明这套技术的杜德纳,还是将这项技术真正运用到生物系统内,让这个技术在人类基因治疗、基因改造作物以及动物基因修改,让这项技术的价值大大提升的张锋?

虽然加州大学杜德纳以及合作的卡彭蒂耶研究团队较早对 CRISPR 技术提出专利申请,但较晚提出申请的布洛德研究以快速追蹤审核程序加速申请程序,以确保己方专利较早通过申请。布洛德研究所所提出的申请特别强调了在包含任何类型的动物等真核细胞使用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑的技术,而加州大学一方所提出的申请则是包含不限定在真核或原核细胞中使用这项技术。

由于没有研究者能够百分之百肯定当时杜德纳的研究也能在人类细胞等真核细胞内运用,因此美国专利及商标局于 2 月 16 日判定布洛德研究所提出的 CRISPR-Cas9 基因编辑技术,与加州大学所提出的专利申请并不冲突,张锋可以继续拥有他的专利。

这项判决并没有取消或拒绝布洛德研究所或加州大学其中任何一方的专利申请。判决结果对这些公司所造成的实质影响或许没有如股价变动那幺大,加州大学杜德纳一方可能在不久之后就能够获得比布洛德研究所所拥有的专利範围还要更广泛的专利权。

法界人士对判决结果解释是双方所申请的专利有明显差异,双方的专利申请并不冲突也不重叠。判决结果认定布洛德研究所能保有所申请的专利,而加州大学正在进行的专利申请,则是送回了一开始负责的专利审查员手上。

对于这样的判决结果,加州大学很有可能继续向美国联邦巡迴区上诉法院提出上诉,或者转向与布洛德研究所协议。在这场 CRISPR 专利中双方已经投注数千万美元经费,如果杜德纳一方还打算再上诉,上诉过程可能长达一年,那幺这个金额还会持续增加。纽约法学院教授 Jacob Sherkow 认为上诉结果可能就是整场专利战最终的结果,但若单看现阶段判决结果来说,加州大学一方处于劣势。Jacob Sherkow 将这项判决结果形容像是布洛德研究所在这场专利战中的「致胜一击」,可能让他们在专利中获得最后胜利。

争议影响科学界

在专利判决出炉之后,杜德纳试图以正面的说法解释判决结果,她用网球形容布洛德研究所像是赢得了「绿色网球」的专利(指在张锋将 CRISPR 运用于细胞实验中),而己方则是拥有「所有网球」的专利(意指己方仍是最早发明 CRISPR 的团队)。但这样的说法是否能获得认同仍是个问题,而且按照这样的说法,未来大概只要有任何新形式的 CRISPR 运用都能够再申请新专利,杜德纳的解读可能过于乐观。

杜德纳先前对判决结果的解读认为他们仍然是 CRISPR 的专利拥有者,可能表示他们打算让其他使用 CRISPR 技术的研究者都必须向他们取得授权,包含在哺乳类细胞中的运用也是。若是如此,将继续掀起法庭论战,双方的律师团队也会继续忙碌。

CRISPR 专利争议不只在法庭上争论不休,在学术界也引发许多讨论。去年布洛德研究所主席艾瑞克‧兰德(Eric Lander)在知名科学期刊《Cell》发表标题为「CRISPR 的英雄」(The Heroes of CRISPR)的文章,内容明显将身为对手的两位女科学家珍妮佛‧杜德纳和共同合作者埃马纽埃尔‧卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)对 CRISPR 的贡献轻易带过,也掀起一阵波澜,有媒体甚至以「为什幺艾瑞克‧兰德从科学之神变为众人攻击的对象」(Why Eric Lander morphed from science god to punching bag.)为标题撰写文章。

有人认为,在专利战中张锋之所以小胜一筹,是因为布洛德研究所付费向美国专利及商标局申请快速追蹤审核(fast track review)。但张锋的研究成果和杜德纳一方相比已十分具有革命性,所以这并非必要的程序。

布洛德研究所的专利权还存在其他争议,例如美国洛克菲勒大学(Rockefeller University)认为他们在发明 CRISPR 过程中有贡献,却被排除在专利拥有者之外。另外,南韩 ToolGen 公司的研究者也有可能根据他们所拥有的专利声称他们拥有相关权利。

不管怎幺样,这场关係重大的专利战所引发的争议,可能影响了实验室之间的气氛。美国科学促进会主席 Barbara Schaal 曾表示,「真正令人担忧的是在这段为时不短的期间内,这些争议是否会浇熄人们对于专利申请的热情。这些议题之所以会影响到整个科学界,是因为它带有非常高的争议性,而且大家在这些议题上非常的情绪化。」

CRISPR 研究的重要性在广泛讨论的同时,令人同样关注的诺贝尔奖也自然被提及。自从 CRISPR 技术问世,这项具有时代意义的重量级研究得到诺贝尔奖似乎也只是时间早晚的问题,但引起更多讨论的问题是──究竟谁才是实至名归的得奖者。赢得这场专利战并不保证也连带成为诺贝尔奖得主,诺贝尔委员会仍然会独立进行评审并做出选择,而这个答案或许在不久之后就能揭晓。

值得一提的是,综观历年来的诺贝尔奖得主中,女性所佔的比例非常小(6 项奖项历年总和低于 6%),可能将会以 CRISPR 获得诺贝尔奖的人选中杜德纳和卡彭蒂耶都是女性,或许有可能稍微翻转长年以来诺贝尔奖得主以男性为主的印象。

除了诺贝尔奖,杜德纳和卡彭蒂耶已经在这几年内以其对基因编辑的贡献获得众多重要奖项及荣誉,包含奖金达 300 美元的生命科学突破奖(Breakthrough Prizes)等,而与此同时张锋一方也是获奖无数。而在专利判决出炉之后,这些奖项对于当初的颁奖者及受奖者来说都多了一层微妙的意义。

判决结果将冲击新创公司

再来看看业界的情形,首当其冲的当然是分别由卡彭蒂耶与杜德纳实验室所创办的 CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutic,以及经由卡彭蒂耶与杜德纳拥有的专利授权的小型生技公司 Caribou Biosciences、ERS Genomics 等。其中,在判决公布当天,Intellia Therapeutic 与 CRISPR Therapeutics 的股价下跌了将近 10%,反观张锋专利所授权的公司 Editas Medicine 的股价则是在消息公布后一下子上升了将近 30%。

对最直接与 CRISPR 相关的这 3 家新创公司来说,专利冲突的判决结果所造成的影响最为巨大。目前 Editas Medicine 正计划在今年开始测试以 CRISPR 技术治疗罕见眼疾。Intellia Therapeutic 及 CRISPR Therapeutics 已经在判决公布之前「押注」了几十亿元认为加州大学会赢得判决,但现在他们向加州大学一方购买的专利授权还在申请程序中,尚未通过。

杰富瑞集团(Jefferies)分析师认为之后的结果可能结果是 CRISPR Therapeutics 及 Intellia Therapeutics 与 Editas Medicine 需要互相授权一些技术。在专利冲突判决消息放出后,一开始有许多人抛售 Intellia 与 CRISPR Therapeutics 股份,但在收盘前回稳,股价在收盘前回升。

由于专利冲突的处理程序已经得到结果,加州大学所提出的专利申请再次回到正常的审查程序,交由专利审查员处理。先前审查员已经将加州大学提出的申请认定为可行,加州大学方面也相信他们有很大的机会通过申请,得到将 CRISPR 运用在任何细胞的专利。在冲突判决之后,加州大学也对外表示,对接下来他们的申请能很快获得核准抱持乐观态度。

这样的结果看似冲突,加州大学拥有运用于所有细胞的技术专利,而布洛德研究所拥有运用于真核细胞的专利。如果最终是这样的结果,之后想要使用 CRISPR 技术的企业很可能必须向双方都取得授权才能进行。

CRISPR Therapeutics 执行长 Rodger Novak 也表示,就算专利冲突的判决结果看似对加州大学一方不利,但公司不会受到太大影响。就算在真核细胞中运用 CRISPR 需要获得授权才能进行,只要加州大学申请通过,拥有範围更广的专利权,公司也会受到有力的智慧财产权保护。

美国专利及商标局已经接到约 50 件与 CRISPR 系统有关的专利申请,其中 14 件由布洛德研究所与其相关单位提出。布洛德研究所表示,他们认为 CRISPR 应该要一直为世界各地的科学研究中所用,帮助人们提升生物学领域所知知识,以及发展人类疾病治疗技术。同时他们也表示,CRISPR 技术将会继续提供全球学术界无偿使用,但以该技术相关应用营利的企业则需要付费获取授权才得使用。另外,加州大学所申请的较广泛 CRISPR 专利一旦通过,企业可能就会需要向两个单位分别付费取得授权才得以运用。

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